诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
“唐诗西韵”回响大洋彼岸，中华之声架中美沟通之桥！******
中新网北京1月11日电(刘越)新年伊始，大洋彼岸的北美观众就收到了一份别致的东方礼物。当地时间6日、7日晚，中国文化和旅游部2023“欢乐春节”大型文化交流活动以《唐诗的回响：iSING! Suzhou和费城交响乐团中国新年音乐会》在费城基默演艺中心与纽约林肯中心的精彩上演拉开了序幕，给广大乐迷带来了一场跨越古今、融汇中西的视听盛宴。
演出由文化和旅游部所属中国对外文化交流协会、中国驻纽约总领馆、中国常驻联合国代表团、中国银行、江苏省文化和旅游厅、苏州市人民政府共同支持，第77届联合国大会主席克勒希、费城市长肯尼、法国等10多个国家常驻联合国代表、费城交响乐团总裁马思艺、中国常驻联合国代表张军大使、中国驻纽约总领事黄屏和各界人士先后观看了演出。
当地时间1月7日晚，2023“欢乐春节”《唐诗的回响：iSING! Suzhou和费城交响乐团中国新年音乐会》在纽约林肯中心爱丽丝·杜莉音乐厅上演，现场观众享受了一场跨越古今、融汇中西的视听盛宴。图为在音乐会前举行的“苏州日”主题活动上，第77届联大主席克勒希(左三)、费城交响乐团总裁兼首席执行官马蒂亚斯·塔尔诺波利斯基( Matías Tarnopolsky)(右三)、中国常驻联合国代表张军(左二)、苏州市委常委、宣传部部长金洁(右二)、中国驻纽约总领事黄屏(右一)、中国驻纽约总领馆文化参赞陈春梅(左一)合影。 中新社记者 廖攀 摄从唐诗到民歌
中华之声响彻大洋彼岸
恰逢寒冬时节，主创团队以一首《春节序曲》作为“唐诗的回响”系列音乐会开场曲目，可谓是独辟蹊径。刻在中国人记忆里的悠扬乐曲仿佛春风拂面，在凛冬给观众带来了融融暖意。
随后，由中国澳门指挥家廖国敏执棒，来自中国、美国、意大利等10个国家的15位国际青年歌唱家在费城交响乐团的伴奏声中，共同演绎了《静夜思》《将进酒》《枫桥夜泊》《黄鹤楼》《赋得古原草送别》等一首首让人耳熟能详的经典唐诗。
当地时间1月7日晚，2023“欢乐春节”《唐诗的回响：iSING! Suzhou和费城交响乐团中国新年音乐会》在纽约林肯中心爱丽丝·杜莉音乐厅上演，现场观众享受了一场跨越古今、融汇中西的视听盛宴。 中新社记者 廖攀 摄“君不见黄河之水天上来”“姑苏城外寒山寺，夜半钟声到客船”“葡萄美酒夜光杯，欲饮琵琶马上催”“千山鸟飞绝，万径人踪灭”“黄鹤一去不复返，白云千载空悠悠”……主创团队将流传千年的古诗谱成交响乐，以西曲激发唐诗的强大底蕴，让李白、杜甫、白居易等传世大家的诗篇跨越千年，飘洋过海。
有趣的是，当15首曲目结束后，艺术家们还献上了《从茉莉花到图兰朵》《康定情歌》等返场曲。“好一朵美丽的茉莉花”“跑马溜溜的山上，一朵溜溜的云哟”，柔和优美的江南小调、热辣高昂的四川民歌与含蓄隽永的唐诗相映成趣，以艺术为媒，向世界生动地诠释了中国故事。
促进民心相通
文化交流架起沟通桥梁
在音乐会前举行的“苏州日”主题活动上，中国常驻联合国代表张军发表致辞。他认为“唐诗的回响”音乐会以全新的方式演绎中国唐诗的名篇佳作，是古典与现代艺术的碰撞，东方与西方文明的互动，“唐诗蕴含着中国人对人类命运和生命价值的思考，其中富含的精神力量能够跨越时空，超越国度，唤发心灵的共鸣。”在早前召开的2023“欢乐春节”专场发布会上，文化和旅游部国际交流与合作局负责人也表示，希望通过“欢乐春节”活动的举办，促进全球文明交流互鉴。
诚然，文化无国界，正如别具一格的“唐诗西韵”同样俘获了不少乐迷的心。一位叫做布兰登的观众坦言，自己很喜欢中国诗歌的意境，“诗与歌剧的结合是一种非常有趣的探索，希望未来能看到更多来自中国的文化作品。”
当地时间1月7日晚，2023“欢乐春节”《唐诗的回响：iSING! Suzhou和费城交响乐团中国新年音乐会》在纽约林肯中心爱丽丝·杜莉音乐厅上演，现场观众享受了一场跨越古今、融汇中西的视听盛宴。 中新社记者 廖攀 摄另一位观众维罗妮卡则为了二刷这场音乐盛宴，连夜从费城奔赴纽约：“我前一天刚在费城看了‘唐诗的回响’首演，特别喜欢《枫桥夜泊》曲目的评弹清唱部分。评弹在美国很难看到，对于喜欢中国文化的人来说，这种演出非常难得。为了再看一次，我觉得赶来纽约是值得的。”
对于音乐所折射出的文化认同，第77届联大主席克勒希表示，这次活动延续了中美开展学术与文化交流的传统，体现了不同文化群体之间架起沟通桥梁的意义。“让我们铭记中国唐代诗人张九龄的诗句‘相知无远近，万里尚为邻’，秉持相互理解的原则，向着正确方向采取务实行动，使世界各国人民之间的联系更加紧密。”
音乐跨越国界
费城交响乐团奏响中美友谊之歌
中美两国元首在巴厘岛会晤时同意，中美人文交流十分重要，鼓励扩大两国各领域人员交往。本次“唐诗的回响”音乐会由中国苏州文化艺术中心、美国费城交响乐团和美国亚裔表演艺术中心合作举办。其中，费城交响乐团是中国人民的老朋友。
1973年，费城交响乐团赴华巡演，成为新中国成立后首个访华的美国交响乐团，为两国文化交流搭建了重要的桥梁。在过去半个世纪里，费城交响乐团曾造访中国12次，是美国各大乐团中来访中国次数最多的乐团。作为享誉世界的艺术团体，费城交响乐团选择将音乐会作为纪念访华50周年的首场活动，以动人的乐章呈现优雅的东方美学，体现了其与中国非比寻常的深厚友谊。
当地时间1月7日晚，2023“欢乐春节”《唐诗的回响：iSING! Suzhou和费城交响乐团中国新年音乐会》在纽约林肯中心爱丽丝·杜莉音乐厅上演，现场观众享受了一场跨越古今、融汇中西的视听盛宴。 中新社记者 廖攀 摄费城交响乐团总裁兼首席执行官马思艺在采访中强调，费城交响乐团十分乐于参与到这场音乐会中，“很高兴能够通过美妙的音乐表演来庆祝兔年的开始，一千多年前的唐诗让人感动。1973年，费城交响乐团第一次访问中国。值此50周年，我想说，费城交响乐团与许多中国艺术家有着深厚的友谊，我们期待再回中国演出。”
对此，中国驻纽约总领事黄屏表示赞赏，“费交1973年访华巡演，成为新中国成立后首个访华的西方交响乐团。过去半个世纪里，费交共访问中国12次，为增进两国人民的相互理解和友谊做出了积极贡献。希望费交以音乐为桥，继续发挥友好文化使者的作用。”
中国外交部发言人华春莹也在社交媒体上转发了黄屏对“唐诗的回响”的祝贺。她认为，费城交响乐团与中国几十年的交流和合作卓有成效，期待更多这样跨越时空、语言等因素的交流。(完)
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